Metformin – Glavna uloga u liječenju PCOS-a?

Sindrom policističnih jajnika (PCOS) najčešći je endokrinološki poremećaj koji pogađa 4-12% žena, a ujedno i najkontroverzniji. Metformin je logično uveden kako bi se utvrdilo u kojoj mjeri hiperinzulinemija utječe na patogenezu stanja.

Rane studije bile su vrlo ohrabrujuće. Randomizirane kontrolirane studije i nekoliko meta analiza promijenile su sliku metformina.

Stavile su tako lijek koji je nekoć bio najavljivan kao “čaroban” na vrlo ograničeno mjesto. Potrebno je više analiza kako bi se uspostavilo njegovo pravo mjesto, posebno u pogledu prevencije mnogih gestacijskih i dugotrajnih komplikacija.

Što je PCOS?

Sindrom policističnih jajnika (PCOS) je najčešći endokrinološki poremećaj koji pogađa 4-12% žena. To je također kontroverzno zdravstveno stanje i svaki je aspekt dobio puno pažnje od nomenklature do menadžmenta. Nekoliko opisa sličnih stanja dogodili su se u 20. stoljeću, a nazvani su Stein—Leventhal sindrom 1935.; prema autorima koji su opisali morfologiju policističnih jajnika u bolesnica koje pate od hirzutizma, amenoreje i neplodnosti.

PCOS se također naziva sindrom policističnih ‘jajnika’, što implicira da primarna patologija leži u jajniku ili ga pokreće. Drugi su je nazvali policističnom bolešću jajnika (PCOD), što se iz očitih razloga najmanje koristi.

Metabolički sindrom

Trenutno se PCOS odnosi na poremećaj s kombinacijom reproduktivnih i metaboličkih karakteristika. To je s vremenom evoluiralo s kontroverzama oko definicije bolesti. Prema konsenzusu Europskog društva za ljudsku reprodukciju i embriologiju / Američkog društva za reproduktivnu medicinu (ESHRE/ASRM); za postavljanje dijagnoze potrebne su najmanje dvije od sljedećih karakteristika:

  • oligo/anovulacija
  • hiperandrogenizam
  • policistične značajke na ultrazvučnom pregledu

Međutim, preporučeno je da višak androgena ostane konstantna karakteristika PCOS-a bez obzira na ovulacijski status i morfološke značajke jajnika. Gotovo tri desetljeća PCOS se smatra bolešću životnog vijeka. Osim svojih reproduktivnih značajki ima dugoročan utjecaj na rizik od dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) i metaboličkog sindroma kao i rizik od popratnih kardiovaskularnih bolesti.

Sindrom policističnih jajnika i inzulinska rezistencija

Neuspjeh ciljnih stanica da odgovore na normalne ili uobičajene razine inzulina smatra se inzulinskom rezistencijom (IR). Ova definicija možda nije univerzalno prihvatljiva, ali daje pojednostavljeno razumijevanje uvjeta u svrhu ovog pregleda.

Druge definicije ponudila je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO.

Prisutnost IR, međutim, dovodi do kompenzatorno povećane proizvodnje inzulina od strane beta stanica gušterače za kontrolu hiperglikemije koja u konačnici ne uspije. Takvo što dovodi do dijabetesa tipa 2 (T2DM). U PCOS-u se smatra da hiperinzulinemija povećava hiperandrogenemiju kroz središnju ulogu ili smanjenjem cirkulirajućih razina globulina koji veže spolne hormone.

Inzulinska rezistencija ne znači PCOS, ali…

IR se ne smatra dijagnostičkim kriterijem u PCOS-u. Međutim, mnogi ga prepoznaju kao uobičajeno obilježje PCOS-a neovisno o pretilosti. Zabilježena je procijenjena prevalencija IR među pacijentima s PCOS-om od 60-70%.

Međutim, prekomjerna tjelesna težina ili pretilost česta je pojava među ženama s PCOS-om i pogađa do 88% ovih žena.

Takvo što dovodi u pitanje ulogu koju IR igra u patogenezi PCOS-a. Nadalje, klinička kvantifikacija IR nije dovoljno točna kako bi se omogućilo bolje razumijevanje uloge IR-a u patogenezi PCOS-a. Međutim, općenito je prihvatljivo da IR igra značajnu ulogu u PCOS-u, bilo izravno ili kroz pretilost.

Što je metformin?

To je jedini preostali član obitelji bigvanida koji se već duže vrijeme koristi za liječenje dijabetesa. To je najčešće korišten lijek u T2DM-u. On djeluje tako što poboljšava osjetljivost perifernih tkiva na inzulinu, što rezultira smanjenjem razine inzulina u cirkulaciji. Metformin inhibira jetrenu glukoneogenezu i također povećava unos glukoze u periferna tkiva i smanjuje oksidaciju masnih kiselina. On ima pozitivan učinak na endotel i masno tkivo neovisno o njegovom djelovanju na razinu inzulina i glukoze.

Nuspojave metformina

Glavne nuspojave povezane s liječenjem su gastrointestinalni simptomi. U njih uključujemo simptome kao što su mučnina, proljev, nadutost, anoreksija, metalni okus i bol u trbuhu. Ovi se simptomi javljaju u različitim stupnjevima u bolesnika i u većini slučajeva spontano se povlače. Ozbiljnost nuspojava može se smanjiti postupnom primjenom metformina i titriranjem povećanja doze u skladu s ozbiljnošću simptoma.

Početna doza od 500 mg dnevno tijekom glavnog obroka tijekom 1-2 tjedna može smanjiti nuspojave i omogućiti razvoj tolerancije. Tjedno ili dvotjedno povećanje doze za 500 mg dnevno može se nastaviti prema potrebi dok se ne postigne maksimalna doza od 2500-2550 mg/dan; ovisno o kliničkoj koristi i nuspojavama.

Ako povećanje doze rezultira pogoršanjem nuspojava, trenutna se doza može održavati 2-4 tjedna dok se ne razvije tolerancija [Nestler, 2008.].

Metformin sporog oslobađanja može biti povezan s manje nuspojava. On također može dovesti do malapsorpcije vitamina B12 u distalnom ileumu u otprilike 10-30% bolesnika; što je učinak koji ovisi o dobi, dozi i trajanju liječenja.

Rijetko se može pojaviti laktacidoza, uglavnom u bolesnika s dijabetesom, što je ozbiljno stanje koje može biti smrtonosno. Međutim, osim ako ne postoji kontraindikacija za uzimanje metformina kao što je bubrežna bolest, rizik od laktacidoze je zanemariv.

Metformin u liječenju PCOS-a

Metformin je bio prvi inzulinski senzibilizirajući lijek (ISD) koji se koristio u PCOS-u za istraživanje uloge inzulinske rezistencije u patogenezi sindroma. Istraživanja su pokazala značajna poboljšanja menstrualne pravilnosti i smanjenju razine cirkulirajućih androgena. Osim toga, značajno smanjenje tjelesne težine što je produbilo njihove nalaze. Nekoliko godina kasnije drugi ISD (troglitazon, koji više nije dostupan); korišten je u sličnoj studiji i izvijestio je o poboljšanju redovitosti ciklusa i razine androgena u serumu unatoč nedostatku promjene tjelesne težine.

Od tada je nekoliko studija izvijestilo o proturječnim dokazima o ulozi metformina u PCOS-u. Objavljeno je i nekoliko metaanaliza koje su uključile sve dostupne dokaze s proturječnim rezultatima.

U principu, ISD djeluje kod PCOS-a smanjujući razinu cirkulirajućeg inzulina. Međutim, postoje neki proturječni dokazi o tome može li metformin izravno utjecati na steroidogenezu jajnika. Zabilježeno je nekoliko učinaka povezanih s metforminom u pacijentica s PCOS-om. Od toga najznačajnije: obnavljanje ovulacije, smanjenje tjelesne težine, smanjenje razine cirkulirajućih androgena, smanjenje rizika od pobačaja i smanjenje rizika od gestacijskog dijabetesa melitusa (GDM). Druge studije su izvijestile da dodavanje metformina režimu stimulacije jajnika u in vitro oplodnji (IVF) poboljšava ishod trudnoće. Ovi učinci će se promatrati pojedinačno.

Metformin i ovulacija 

U skladu sa ranim studijama zaključeno je da je metformin učinkovit lijek za poticanje ovulacije u pacijentica s PCOS-om i da je opravdano koristiti ga kao lijek prve linije. No, naglasili su da ga treba koristiti u sprezi s promjenom načina života. Obuhvaćeno je 7 studija koje su uključivale ukupno 156 pacijentica s PCOS-om koje su primale metformin; od kojih je 72 (46%) ovuliralo u odnosu na 1154 koji su primali placebo ili bez liječenja od kojih je 37 (24%) ovuliralo. Također su izvijestili da je kombinacija metformina i klomifen citrata (CC) rezultirala više ovulacije nego samo CC. Međutim, to se temeljilo na relativno manjem broju pacijenata uključenih u dvije i tri studije.

U kasnijoj meta-analizi autori su zaključili da kombinacija metformina s CC nije superiornija od samog CC-a s obzirom na ovulaciju, trudnoću ili stopu živorođene djece. Također nisu pronašli razliku u stopama pobačaja između dva modaliteta liječenja. Što se tiče metformina u kombinaciji s CC, to je bilo učinkovitije od samog metformina u stopama ovulacije i trudnoće. Svoj zaključak temeljili su na kombinacijama između četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja. 

Metformin za pretilost 

Također, u istraživanjima se naglasila heterogenost indeksa tjelesne mase (BMI) među populacijama u četiri studije te da pacijenti u prethodno navedenoj studiji studiji nisu bili reprezentativni za populaciju PCOS-a. Točnije, smatralo se da su pacijentice bile relativno vitkije. Drugi su koristili redovitost menstruacije kao dokaz ponovnog početka ovulacije i izvijestili su u RCT-u koji je uključivao pretile žene s PCOS-om da je samo gubitak težine kroz promjenu načina života učinkovitiji u obnavljanju redovitih menstruacija.

Metforminu treba vremena za djelovanje 

Važno je u analizi ishoda svih takvih studija i metaanaliza shvatiti da trajanje liječenja također igra ulogu u ishodu. Metformin će vjerojatno trebati dulje da pokaže učinak u usporedbi s CC. Prema tome se CC treba smatrati prvom linijom liječenja u indukciji ovulacije među pacijentima s PCOS-om i da je promjena načina života koja dovodi do održivog gubitka težine važan dodatak svim vrstama lijekova kod takvih pacijentica.

Metformin i IVF

Postoji nedostatak studija koje izvještavaju o korištenju metformina u kombinaciji s gonadotropinom za stimulaciju jajnika u svrhu IVF liječenja. Nedavni pregled zaključio je da dodavanje metformina u protokol stimulacije jajnika kod PCOS-a koji se podvrgava liječenju IVF-om nije imalo utjecaja na trudnoću ili stopu živorođenih. Međutim, smanjio je rizik od sindroma hiperstimulacije jajnika (OHSS).

U maloj studiji objavljeno je da je dodavanje metformina protokolu antagonista poboljšalo kvalitetu oocita u pacijentica s PCOS-om koje su bili podvrgnuti IVF-u. Drugi su također izvijestili da je dodavanje metformina njihovom redovnom protokolu stimulacije imalo pozitivan učinak na kvalitetu oocita i embrija. Dokazi o ovom pitanju su oskudni i stoga ih je teško konsolidirati. Prednosti metformina na trudnoću, o kojima će biti riječi kasnije, treba uzeti u obzir pri rješavanju ovog pitanja. Nadalje, uzimajući u obzir nedavne dokaze o sigurnosti metformina u trudnoći, čini se mudrim dodati metformin u režime stimulacije u bolesnika s PCOS-om kako bi se smanjio rizik od OHSS-a.

Metformin i mršavljenje 

Prva opservacijska studija o MET lijeku u PCOS-u prijavila je gubitak težine tijekom terapije metforminom. Manje studije nisu dale značajne rezultate o utjecaju lijeka na smanjenje opsega struka i bokova. U RCT-u dizajniranom posebno za istraživanje učinka lijeka na tjelesnu težinu; Harborne i suradnici izvijestili su o značajnom smanjenju BMI u pretilih i iznimno pretilih žena neovisno o promjeni načina života. Drugi su izvijestili da nema učinka metformina na tjelesnu težinu iznad one izazvane samo promjenom načina života. Međutim, dvije druge skupine neovisno su izvijestile da je kombinacija niskokalorične prehrane i metformina dovela do značajnog smanjenja visceralne masti.

U nedavnoj meta-analizi objavljeno je da je liječenje metforminom povezano sa značajnim smanjenjem BMI u usporedbi s placebom. Također su prijavili učinak koji se odnosi na dozu i trajanje liječenja. Međutim, zbog ograničene snage uzrokovane malom veličinom uzorka, autori nisu mogli biti kategorični u pogledu svojih nalaza. Prema tome, oprezno su savjetovali strukturiranu promjenu načina života kao imperativnu pomoć terapiji tim lijekom. Temeljem nalaza može se doći do zaključka da osim ako nema prisutne IR da se metformin ne propisuje za liječenje pretilosti.

Metformin i trudnoća

Provedene su ranije male opservacijske studije. Sugerirale su da je primjena metformina u trudnoći imala pozitivan učinak na stope pobačaja i gestacijskog dijabetesa.

Pobačaj i metformin 

Žene s PCOS-om imaju mnogo veći rizik od pobačaja u usporedbi sa ženama bez PCOS-a. Rizik je procijenjen na 30-50%. Među oboljelima od PCOS-a zabilježene su visoke stope pobačaja koje su trostruke u odnosu na zdrave žene. Mnogi pripisuju takvo povećanje rizika visokoj prevalenciji pretilosti među pacijentima s PCOS-om. Točan mehanizam nije poznat i u kojoj mjeri IR može doprinijeti takvom problemu ostaje nejasno.

Smatralo se da metformin poboljšava impedanciju arterije jajnika i perifolikularnu vaskularizaciju. Takvo što teoretski može dovesti razvoj folikula jajnika u skladu s normalnim ženama. Nadalje, poboljšanja protoka krvi u arterijama maternice također su zabilježena u pacijenata s PCOS-om koji su primali lijek.

Opservacijske studije sugerirale su da primjena metformina smanjuje rizik od pobačaja među oboljelima od PCOS-a. U dva RCT-a nije povezano smanjenje stope pobačaja s primjenom metformina. No nijedna studija nije bila osmišljena da istraži učinak metformina na stope pobačaja kao primarne mjere ishoda.

Gestacijski dijabetes i korištenje metformina

Osobe koje pate od PCOS-a imaju veći rizik od razvoja GDM-a u trudnoći. Nadalje, zabilježeno je da je rizik od PCOS-a značajno visok i iznosi 40% među ženama s prethodnom poviješću GDM-a. Rana pilot studija sugerirala je da nastavak uzimanja metformina tijekom trudnoće smanjuje rizik od GDM-a kod žena s PCOS-om.

To je kasnije dovelo do rasprave o tome je li nastavak uzimanja metformina u trudnoći od koristi za žene s PCOS-om. GDM je povezan s visokim perinatalnim mortalitetom i morbiditetom za fetus te kratkoročnim i dugoročnim komplikacijama za majku.

Znanstvenici su izvijestili o prevalenciji GDM-a od 7% među trudnicama s PCOS-om koje su nastavile uzimati metformin tijekom trudnoće u usporedbi s 30% među onima koje nisu. Obje grupe su poučene o zdravoj prehrani. Ova studija uključivala je relativno veću veličinu uzorka u usporedbi s prethodnim studijama.

Ipak, studija nije bila RCT, stoga se njihovi nalazi moraju pažljivo razmotriti. Nadalje, nije poznato jesu li povoljan učinak metformina i gubitak težine prije začeća pridonijeli smanjenju rizika od GDM. Ovo pitanje je važno za žene s PCOS-om koje se prvi put susretnu s dijagnozom tijekom trudnoće; treba li im dati metformin ili ne?

Što se tiče sigurnosnog profila; studija je pokazala da upotreba metformina u liječenju GDM-a nije imala povećan rizik od perinatalnih komplikacija. Tako je razriješena prethodna kontroverza o sigurnosti metformina u trudnoći.

Treba li koristiti metformin?

Pretilost je glavni čimbenik u liječenju i razumijevanju PCOS-a koji ima tendenciju kompliciranja nalaza u trenutnoj literaturi i nalazima. 

Primjena tog lijeka u PCOS-u dobila je veliku pozornost iz očitih razloga. Nekada se smatralo čudesnim lijekom, akumulirani dokazi o učinkovitosti metformina bili su razočaravajući. Nedostatak izrazite ili neodoljive učinkovitosti uvelike je posljedica pacijentove varijabilnosti fenotipova i njihovih metaboličkih parametara.

Neka istraživanja pokušala su identificirati pacijente za koje je najvjerojatnije da će imati koristi od metformina. Istraživanja nisu dala konkretne rezultate.

Posljedično, teret pada na kliničara koji bi trebao biti upoznat sa suštinom dostupnih dokaza kako bi mogao identificirati pravog pacijenta za liječenje koje je potrebno. Dobivanje dokaza o IR-u dobra je početna točka prije nego što se preporuča njegova upotreba.

Međutim, na temelju dostupnih dokaza, lijek ne nadomješta potrebu za promjenom načina života kod pretilih i pretilih žena s PCOS-om. Dokazi kategorički ne potiču ni njegovu upotrebu kao pomoć pri gubitku težine. Međutim, prema nekim dokazima mogao bi biti koristan u preraspodjeli masnoće. Potrebno je dulje vremena da pomogne kod indukcije ovulacije pa je bio lošiji od klomifen citrata u neposrednim studijama.

Međutim, kao dugotrajno liječenje, lijek dopunjen s promjenama načina života može se pokazati boljim. Njegova korist u IVF pacijenata potvrđena je samo s obzirom na smanjenje incidencije OHSS-a; što je važno s obzirom na visok rizik među pacijentima s PCOS-om. Što se tiče njegove korisnosti u trudnoći, podijeljena su mišljenja s  ulogom u smanjenju rizika od pobačaja; međutim, dostupni dokazi o prevenciji GDM-a su ohrabrujući.

Dugotrajna primjena tog lijeka za sprječavanje daljnjih komplikacija PCOS-a je neizvjesna. Potrebna je značajna količina rada prije nego što se može donijeti odluka na tom planu. Odredbe iz studija provedenih na općoj populaciji nisu iste i mogu dovesti u zabludu s obzirom na raznolikost pacijentica s PCOS-om.

eDoktor je platforma na kojoj možete dobiti informacije o najboljim doktorima za vaš problem -> Ispunite obrazac na eDoktor aplikaciji i mi ćemo vam pronaći najbolju ponudu.

 

Zapratite nas na našem Facebooku | Instagramu

Pišite nam u grupu te postavljajte pitanja ili pratite recenzije drugih pacijenata>

Izvor:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3475283/

Najnovije

spot_img
spot_imgspot_img